ľ�ϸ���Ӱ��

Pluripotente stamcellen vormen de basis van veelbelovende therapieën in de regeneratieve geneeskunde en bieden mogelijkheden voor de behandeling van verschillende ziekten, van diabetes tot oogziekten. Maar hoe kunnen we ervoor zorgen dat ze veilig zijn voor gebruik bij patiënten? In zijn promotieonderzoek verdiepte Joaquín Montilla Rojo zich in deze vraag en ontwikkelde hij een diervrij model om de veiligheid van pluripotente stamcellen te testen. Zijn project was een samenwerking tussen de faculteit Diergeneeskunde van de Universiteit Utrecht (groep prof. dr. Daniela Salvatori) en het Princess Máxima Center voor kinderoncologie (groep prof. dr. ).

Waarom is dit belangrijk?

 “De pluripotente stamcel is een stamcel die zich kan differentiëren tot elk celtype in je lichaam. Daarom hebben deze cellen ook een groot potentieel in de regeneratieve geneeskunde bij veel verschillende ziekten. Bij het kweken van deze cellen kunnen ze echter veranderen en kankerachtig worden. Daardoor zijn deze cellen niet veilig voor gebruik in therapieën. Mijn proefschrift richtte zich op de vraag: waarom vindt deze transformatie plaats en hoe kunnen we op een diervrije manier veilige en onveilige cellen onderscheiden?”, legt Joaquín uit. 

"Pluripotente stamcellen lijken in veel opzichten sterk op kankercellen, maar pluripotente stamcellen hebben zeer strikte controlemechanismen die ze reguleren, en kwaadaardige kankercellen niet. Op dit moment is de enige manier om de twee celtypen van elkaar te onderscheiden het gebruik van muizen. Als je de cellen in muizen injecteert, ontstaat er een tumor. Als deze tumor ongedifferentieerde (kankerachtige) cellen bevat, worden de geïnjecteerde cellen als kwaadaardig beschouwd en dus niet veilig voor gebruik in een klinische omgeving." Joaquín wilde deze afhankelijkheid van dieren veranderen en ontwikkelde een nieuw model om deze kwaadaardigheid te testen.

Het muismodel nabootsen

Dit nieuwe diervrije model maakt gebruik van het idee van zogenaamde embryoid bodies. Als je pluripotente stamcellen in suspensie houdt en alle voedingsstoffen toevoegt die de cellen nodig hebben, aggregeren de cellen spontaan in 3D-bolletjes, de embryoid bodies. Door de kweekomstandigheden aan te passen, slaagde hij erin de kweek van deze embryoid bodies te verbeteren. Dankzij deze verbeteringen kunnen de nieuwe structuren kankerkarakteristieken vertonen als de oorspronkelijke pluripotente stamcellen kwaadaardig waren. Het principe lijkt sterk op dat van het muismodel, maar dan zonder dat er muizen aan te pas komen. Een vergelijking van het nieuwe model met het traditionele muismodel leverde veelbelovende resultaten op. “De resultaten waren precies hetzelfde als bij de bestaande muismodellen, dus we hebben echt aangetoond dat dit nieuwe model in staat is om onderscheid te maken tussen veilige en onveilige pluripotente stamcellen.”

Focus op volledig diervrij

De volgende stap? Het model volledig diervrij maken. Het nieuwe model vereist nog steeds foetaal runderserum (FBS), een dierlijk product. Maar Joaquín stopt hier niet. Hij is onlangs begonnen als postdoc bij het Regenerative Medicine Center Utrecht (RMCU) en zet zijn project voort, met als doel het nieuwe model volledig diervrij te maken.

Kracht van samenwerking

“Voor mijn project was het echt nodig om kennis uit meerdere disciplines te integreren”, vertelt Joaquín. "Deze transformatie van stamcellen naar kankercellen kan ook in het menselijk lichaam plaatsvinden. Wanneer dit gebeurt in geslachtscellen (eicellen en zaadcellen) of afgeleiden daarvan, kan dit bij kinderen en jongvolwassenen leiden tot kanker. Deze kankers worden onderzocht in het Princess Máxima Center door de groep van prof. dr. Leendert Looijenga. Het project profiteert enorm van de opgedane kennis over de moleculaire processen die hierbij een rol spelen."

Voor mijn project was het echt nodig om kennis uit meerdere disciplines te integreren.

Oorzaken van maligniteit

Joaquín's onderzoek bracht ook genetische mechanismen aan het licht die de kwaadaardige transformatie van stamcellen veroorzaken. Deze omvatten chromosomale afwijkingen en TP53-mutaties – kenmerken die vaak worden aangetroffen in kankercellen. Zijn onderzoek wijst op overeenkomsten tussen maligniteit in pluripotente stamcellen en kanker bij mensen. Inzicht in deze oorzaken zou daarom niet alleen de kwaliteitscontrole van stamcellen kunnen verbeteren, maar ook licht kunnen werpen op kinderkanker en kanker bij volwassenen, zoals kiemceltumoren.

Terugblik

Joaquín benadrukt het belang van de samenwerkingscultuur bij de RMCU en bij het Princess Máxima Center. “Eerlijk gezegd weet ik niet zeker of ik zonder de RMCU mijn doctoraat zou hebben afgerond. De gastvrije sfeer en de voortdurende samenwerking maakten het delen van kennis gemakkelijk, wat vooral belangrijk was omdat onze groep nog maar net was begonnen.” Zijn advies voor doctoraatsstudenten? “De mensen om je heen zijn het belangrijkst. Je zult tegelijkertijd van je project houden en het haten, maar het zijn de mensen die je helpen om door te zetten in moeilijke tijden.”