ľ�ϸ���Ӱ��

Structuurbiologen van de Universiteit Utrecht hebben de drie-dimensionale opbouw gevonden van HuBChE, een enzym dat ons zenuwstelsel beschermt tegen giffen als pesticiden en zenuwgas. De resultaten zijn gisteren gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift PNAS. Groepsleider Tzviya Zeev-Ben-Mordehai: “Onze resultaten zullen de productie van dit therapeutisch enzym in het lab mogelijk maken, een wens die al vele jaren bestaat.”

Eerstelijns verdediging

“HuBChE, ofwel humaan butyrylcholinesterase, is een veel voorkomend enzym in ons bloed”, vertelt Tzviya Zeev-Ben-Mordehai, structuurbioloog aan de Universiteit Utrecht en expert in electronenmicroscopie. "Het is aangetoond dat HuBChE's belangrijkste functie is om zijn zusterenzym acetylcholinesterase, kortweg AChE, te beschermen tegen schade.” Pesticiden en zenuwgas die behoren tot de organofosfaten zijn voorbeelden van zulke potentieel schadelijke chemicaliën. Het enzym AChE maakt zenuwsignalen mogelijk in onze hersenen en naar onze spieren. Schade aan dit enzym leidt tot verlamming en zelfs de dood. Zeev-Ben-Mordehai legt uit hoe BChE dat voorkomt: “Je zou kunnen zeggen dat HuBChE zichzelf opoffert wanneer het lichaam wordt blootgesteld aan organofosfaten. Het absorbeert de dodelijke chemicaliën en voorkomt dat schadelijke stoffen het enzym AChE in onze hersenen en spieren kunnen bereiken. BChE is de eerstelijns verdediging tegen pesticides en zenuwgas.”

Opmerkelijk lange circulatietijd

Tzviya Zeev-Ben-Mordehai en haar PhD-student Miguel Ricardo Leung presenteren nu de drie-dimensionale structuur van HuBChE. Hun resultaten zijn gisteren gepubliceerd door Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. “Vóór onze experimenten hadden veel van onze collega’s al gesuggereerd dat het enzym bestaat uit vier subunits. De rangschikking van de vier subunits zorgt voor een opmerkelijk lange circulatietijd van het enzym in het bloed en dat is cruciaal voor zijn therapeutische werking. Hoge-resolutiestructuren van individuele units waren al beschikbaar, maar we wisten niet hoe die vier units ten opzichte van elkaar zijn gerangschikt.”

Bloemenboeket

Zeev-Ben-Mordehai legt uit hoe de geavanceerde microscopische techniek cryo-EM hen nieuwe inzichten bracht. “In cry-EM bevriezen we het eiwit heel snel, waardoor zijn oorspronkelijke vorm behouden blijft. We houden het bevroren tijdens het hele imaging proces. In ons onderzoek vonden we dat dat vier subunits bij elkaar gehouden worden door een centrale as. Op nanoschaal lijkt het een bloemenboeket. Wij zagen dat de units heel dicht tegen elkaar aan zitten, maar toch zo georiënteerd zijn dat chemicaliën aan hen kunnen binden, wat resulteert in een snelle enzymatische activititeit.” Het was nog niet eerder geobserveerd hoe de vier units van HuBChE rond de centrale as zitten. “De unieke bouw van HuBChE zorgt voor de hoge stabiliteit van het enzym in ons bloed. Wij suggereren dat deze opbouw nagemaakt zou kunnen worden voor het ontwikkelen van nieuwe eiwitten, om hun pharmacokinetische levensduur te verlengen.”

Productie in het lab

Het enzym HuBChE is al in gebruik als medicijn. Het heeft zijn belang aangetoond bij het verlagen van de effecten van organofosfate zenuwgas. Zeev-Ben-Mordehai: “Het ministerie van Defensie van de VS slaat het enzym in pure vorm op als bescherming in het geval van aanvallen met zenuwgas.” Daarnaast onderdrukt HuBChE de behoefte aan cocaine bij ratten. Dat suggereert dat behandeling met BChE cocaineverslaving bij mensen zou kunnen onderdrukken. Verder is ontdekt dat het ook het hongerhormoon inactiveert, en dus obesitas kan reduceren. “Momenteel wordt dit belangrijke hormoon gescheiden uit menselijk plasma dat over de datum heen is, maar onze resultaten kunnen de productie van het enzym op grote schaal mogelijk maken”, aldus Zeev-Ben-Mordehai.

Publicatie

Miguel Ricardo Leung*, Laura S. van Bezouwen*, Lawrence M. Schopfer, Joel L. Sussman, Israel Silman, Oksana Lockridge en Tzviya Zeev-Ben-Mordehai*.

* Verbonden aan de Universiteit Utrecht.

Dit onderzoek is onderdeel van het strategische programma Life Sciences van de Universiteit Utrecht.