ľ¹Ï¸£ÀûÓ°ÊÓ

Amyotrofe Laterale Sclerose (ALS) is een ernstige zenuwziekte waarbij motorische zenuwcellen afsterven. Dit leidt tot progressieve spierzwakte en uiteindelijk ademhalingsproblemen. De ziekte treft vooral mensen van middelbare leeftijd en kent vaak een fatale afloop binnen enkele jaren. Een veelvoorkomende genetische oorzaak is een mutatie in het C9ORF72(C9)-gen, die ook voorkomt bij frontotemporale dementie (FTD).
In deze thesis is onderzocht hoe deze C9-mutatie al in een vroeg stadium invloed heeft op hersenontwikkeling. Hiervoor zijn hersenorganoïden gebruikt: driedimensionele klompjes cellen gekweekt uit stamcellen van patiënten en gezonde personen, die menselijke hersenen nabootsen. Dat maakt het mogelijk om vroege cellulaire veranderingen te bestuderen die anders moeilijk zichtbaar zijn.
 

Het onderzoek toont aan dat organoïden met de C9-mutatie afwijkingen vertonen in groeipatronen, celverdeling en structuur, namelijk kleinere ventriculaire zones en daarnaast een afwijkende celverspreiding. Met behulp van single-cell RNA-sequencing werd ontdekt dat bepaalde zenuwceltypes, zoals deep-layer neuronen, minder voorkomen in C9-organoïden. Ook bleek uit elektrofysiologische metingen dat de synaptische communicatie verstoord is, met name door een afname van presynaptische structuren. Dit suggereert dat C9-gerelateerde afwijkingen al lang vóór de eerste klachten beginnen.
Verder werden organoïden gekweekt uit stamcellen van presymptomatische dragers van de C9-mutatie. Hoewel zij nog geen symptomen vertonen, laten hun organoïden al enkele verschillen zien, zoals afwijkende groeicurves en verminderde expressie van synapsegenen. 
 

Dit proefschrift draagt bij aan een beter begrip van vroege ziekteprocessen en detectie en toont het potentieel van hersenorganoïden voor het ontwikkelen van gerichte therapieën en diagnostiek voor ALS en FTD.