ľ¹Ï¸£ÀûÓ°ÊÓ

Samenvatting proefschrift

Menselijke pluripotente stamcellen (hPSC's), waaronder embryonale en geïnduceerde pluripotente stamcellen, hebben het biomedisch onderzoek getransformeerd dankzij hun vermogen om zichzelf te vernieuwen en te differentiëren tot elk celtype van het menselijk lichaam. Ze bieden een enorm potentieel voor ziektemodellering, regeneratieve geneeskunde en weefseltechnologie. Een groot veiligheidsrisico is echter hun potentieel om kwaadaardige tumoren te vormen, aangezien sommige hPSC-lijnen snel delende, onvolgroeide weefsels ontwikkelen na transplantatie. Het betrouwbaar detecteren van dit kwaadaardige potentieel – idealiter zonder dierproeven – is een belangrijke uitdaging. Dit proefschrift onderzoekt de kwestie vanuit twee invalshoeken: 1) het begrijpen van de onderliggende mechanismen die maligniteit aansturen en 2) het verkennen van huidige en nieuwe methoden voor de detectie ervan.

Ten eerste hebben we waargenomen dat langdurige kweek er vaak voor zorgt dat hPSC's genetische afwijkingen accumuleren, met name toename in bepaalde chromosomen (met name chromosomen 20q11 en 12), die kankergerelateerde genen bevatten. Mutaties in TP53, een belangrijk tumorsuppressorgen, worden ook herhaaldelijk waargenomen in hPSC's die langdurig worden gekweekt. Ons onderzoek toont aan dat deze mutaties verdere genetische instabiliteit veroorzaken en kenmerken van kanker aan de cellen verlenen, zelfs voordat er duidelijke tekenen optreden. Het ontstaan van genomische afwijkingen moet daarom worden vermeden om maligniteit van hPSC's te voorkomen. Routinematige genomische screening wordt hiervoor voorgesteld als de beste preventiestrategie.

Ten tweede onderzoeken we de teratoomtest, de enige geaccepteerde methode om zowel de pluripotentie als maligniteit van stamcellen te beoordelen. Hoewel deze test informatief is, vonden we dat deze inconsistent, slecht gestandaardiseerd en ethisch problematisch is vanwege het gebruik van dieren. Om dit aan te pakken, ontwikkelden we een alternatief in-vitromodel, met zowel goedaardige als kwaadaardige hPSC's, dat de teratoomtest kan repliceren zonder de noodzaak van proefdieren. Hoewel veelbelovend, is verdere vervanging van dierlijke componenten in het model wenselijk, omdat dit een universeel en ethisch diervriendelijk alternatief voor de teratoomtest zou opleveren.

Al met al brengt dit werk het stamcelonderzoek dichter bij een gestandaardiseerde, reproduceerbare en diervriendelijke methode om het veilige klinische gebruik van hPSC's te garanderen.

Als de kandidaat een lekenpraatje houdt, start de livestream een kwartier eerder