ľ¹Ï¸£ÀûÓ°ÊÓ

Door afwijkingen in het DNA (mutaties) van kankercellen kunnen specifieke eiwitten hyperactief worden, waardoor kankercellen groeien. Door deze eiwitten te remmen met doelgerichte geneesmiddelen wordt groei tegen gegaan. Er zijn de afgelopen jaren veel dergelijke geneesmiddelen ontwikkeld, maar niet altijd met goed resultaat. De kankercel kan namelijk overschakelen op een alternatief overlevingssignaal, waardoor de doelgerichte behandeling niet meer effectief is. Dit noemen we resistentie, die al bij aanvang van de behandeling aanwezig kan zijn of tijdens de behandeling ontstaat. Door ook de eiwitten te remmen die deze resistentie veroorzaken kan de effectiviteit van de behandeling verbeteren. De combinaties van geneesmiddelen in dit proefschrift spelen in op resistentie en zijn specifiek gericht op een afwijkend BRAF- of KRAS-eiwit. Patiënten met zo’n afwijkend eiwit hebben vaak een korte overleving en reageren slecht op reguliere behandelingen.

Door het combineren van meerdere geneesmiddelen gelijktijdig of afwisselend kan het anti-kankereffect verbeteren. Veelbelovende resultaten werden geboekt in studies in patiënten met darmkanker en een afwijkend BRAF-eiwit. In deze patiënten bleek gelijktijdige behandeling met de BRAF-remmer encorafenib en de EGFR-remmer cetuximab, mogelijk met toevoeging van de MEK-remmer binimetinib, veilig en effectief te zijn. In de Verenigde Staten en Europa is deze combinatie dan ook recent goedgekeurd voor deze patiëntengroep.

Verder wordt in dit proefschrift de intermitterende behandeling beschreven van patiënten met melanoom en een afwijkend BRAF-eiwit met resistentie tegen BRAF-remmers. Tot slot zijn 3 fase I studies beschreven die de veiligheid van verschillende combinaties van HER- en MEK-remmers onderzoeken in patiënten met tumoren met een afwijkend KRAS-eiwit.