ľ¹Ï¸£ÀûÓ°ÊÓ

Samenvatting

Facioscapulohumerale spierdystrofie (FSHD) is een degeneratieve spieraandoening die met name de spieren van het gezicht, de schouder en de bovenarmen in verhoogde mate aantast. FSHD wordt veroorzaakt door abnormale expressie van Double Homeobox 4 (DUX4). DUX4-expressie is normaal gesproken strak gereguleerd en beperkt tot de thymus, testis en tijdens de vroege embryonale ontwikkeling. Misexpressie van DUX4 in de skeletspieren ligt ten grondslag aan de pathogenese van FSHD. De expressie van DUX4 in de door FSHD aangetast weefsel is laag, waarbij zowel het transcript als het eiwit moeilijk te detecteren is. Maar wanneer het toch verkeerd tot expressie komt, kan deze lage expressie grote implicaties hebben, wat duidelijk is bij patiënten die aan FSHD lijden. Om inzicht te krijgen in de pathofysiologie van FSHD, wilden we stroomafwaarts van DUX4 factoren identificeren die leiden tot DUX4-geïnduceerde cytotoxiciteit, en beoordelen of manipulatie van deze stroomafwaartse factoren de DUX4-cytotoxiciteit mogelijk zou kunnen verminderen. We hebben dit gedaan door, een DUX4-induceerbare cellijn te ontwikkelen die na DUX4-expressie de FSHD-transcriptionele programma nabootst en uiteindelijk apoptotische celdood ondergaat. Dit cel model is vervolgens geanalyseerd door onder andere RNA-sequencing en CRIPSR/Cas9 knock-out screens. We hebben vroege door DUX4 gereguleerde genen geïdentificeerd, en de opeenvolging van gebeurtenissen direct na inductie van het DUX4 gen. Er werden verder geen duidelijke stroomafwaartse factoren geïdentificeerd die DUX4-cytotoxiteit konden verminderen, op DUX4 zelf na, wat suggereert dat meer onderzoek naar FSHD gericht zouden moeten zijn op de directe modulatie van DUX4.