ľ¹Ï¸£ÀûÓ°ÊÓ

Samenvatting

Dit proefschrift beschrijft de ontwikkeling van IL4-10 fusie-eiwit en de potentie voor de behandeling van verschillende ontstekingsziekten. Ontstekingsziekten, zoals reumatoïde artritis (RA), osteoartritis (OA) en chronische pijn zijn moeilijk te behandelen vanwege de complexiteit van het immuunsysteem. Ontstekingsremmende cytokines lijken een aantrekkelijke optie om deze ziekten te behandelen, maar de effecten zijn tot nu toe teleurstellend. In het IL4-10 fusie-eiwit worden twee potente ontstekingsremmende cytokines, Interleukine-4 (IL-4) en Interleukine-10 (IL-10), gecombineerd. Deze combinatie leidt tot verminderde productie van ontstekingsbevorderende cytokines, waardoor een ontstekingsbevorderende conditie verschuift naar een ontstekingsremmende conditie. Bovendien neutraliseren IL-4 en IL-10 in het fusie eiwit elkaars ongunstige effecten. In experimentele OA- en RA-diermodellen resulteerde de toediening van IL4-10 fusie-eiwit in een duidelijke vermindering van de ziekte. Bovendien werd in inflammatoire pijnmodellen waargenomen dat IL4-10 fusie-eiwit krachtiger is dan een combinatietherapie van beide individuele cytokines en dat het fusie-eiwit zelfs in staat is om de pijn permanent te onderdrukken in een experimenteel muismodel. Het combineren van IL-4 en IL-10 in een fusie-eiwit leidt ook tot een verlengde halfwaardetijd en daardoor een verbeterd effect bij toediening. In een farmacokinetische studie werd een viermaal verbeterde klaring van IL4-10 fusie-eiwit aangetoond in vergelijking met de individuele cytokines. Aanvullende modificatie van de biochemische eigenschappen van IL4-10 fusie-eiwit, zoals het aantal glycanen en de mate van sialylering, verbeterde de eigenschappen voor optimale toediening nog verder. Samenvattend beschrijft dit proefschrift verschillende unieke effecten van het IL4-10 fusie-eiwit, wat het fusie-eiwit veelbelovend maakt voor de behandeling van ontstekingsziekten.