ľ¹Ï¸£ÀûÓ°ÊÓ

Hart- en vaatziekten (HVZ) blijven wereldwijd een van de belangrijkste doodsoorzaken. Observationele studies laten zien dat bepaalde risicofactoren, zoals roken en type 2 diabetes, sterker geassocieerd zijn met HVZ bij vrouwen dan bij mannen. Het is echter onduidelijk of deze verschillen ook wijzen op man-vrouw verschillen in causale effecten. In dit proefschrift wordt Mendeliaanse randomisatie (MR) gebruikt, een methode waarbij genetische varianten worden gebruikt voor het schatten van causale effecten, om deze vraag te onderzoeken.
 

Hoofdstuk 2 gaat dieper in op MR en de relevantie van sekse-specifieke toepassingen. In hoofdstukken 3 en 4 voeren we sekse-specifieke MR-analyses uit naar het effect van roken en diabetes type 2. We vinden dat roken vergelijkbare causale effecten heeft op HVZ bij vrouwen en mannen, met mogelijk sterkere effecten bij vrouwen voor subarachnoïdale bloeding. Voor diabetes lijken de causale effecten op HVZ vergelijkbaar tussen vrouwen en mannen.
Hoofdstuk 5 onderzoekt hoe methodologische keuzes binnen MR, met name het gebruik van sekse-specifieke versus gecombineerde genetische associatiedata, de resultaten kunnen beïnvloeden. We laten zien dat dergelijke keuzes invloed kunnen hebben op de MR-uitkomsten, vooral wanneer er aanzienlijke sekseverschillen zijn in geselecteerde genetische instrumenten.
 

In hoofdstukken 6 en 7 combineren we multi-omicsdata, waaronder plasmaproteïnen, urine metabolieten en atherosclerotisch plaqueweefsel, om causale biologische mechanismen achter boezemfibrilleren, hartfalen, dilaterende cardiomyopathie, hypertrofische cardiomyopthie en coronaire hartziekten in kaart te brengen. We identificeren eiwitten gerelateerd aan specifieke stofwisselingsmechanismen als potentiële therapeutische aangrijpingspunten, waarvan sommige reeds worden benut door bestaande medicijnen of medicijnen in ontwikkeling. Ook tonen we aan dat bestaande medicijnen mogelijk kunnen worden gebruikt voor een nieuwe indicatie, zoals de behandeling van HVZ. Door MR-resultaten te combineren met expressiedata van halsslagaderplaque in hoofdstuk 7, valideren we de therapeutische relevantie van de geïdentificeerde eiwitten.
 

We eindigen in hoofdstuk 8 met een aanbeveling voor het uitvoeren van MR-studies waarin zowel subgroepanalyses als integratie van meerdere omicslagen worden meegenomen. Dit zal bijdragen aan een beter begrip van de complexe mechanismen van HVZ en de ontwikkeling van effectievere, gepersonaliseerde preventie- en behandelstrategieën.