ľ¹Ï¸£ÀûÓ°ÊÓ

Samenvatting

Patiënten met een erfelijke stapelingsziekte hebben door een defect in het DNA een tekort aan bepaalde enzymen waardoor ze ten onder gaan aan het afval van hun eigen cellen. Bij sommige van deze aandoeningen kan een behandeling met een donorstamceltransplantatie levensreddend zijn en blijvende schade voorkomen. De stamcellen van de donor hebben het genetisch defect namelijk niet, en kunnen het missende enzym produceren en afscheiden in de bloedbaan. Toch zien we steeds vaker dat er, ondanks donorstamceltransplantatie, nog wel sprake is van restziekte bij deze kinderen. Wat dat precies inhoudt, hoe dat komt en wat er mogelijk aan te doen is, staat beschreven in dit proefschrift.

Een van de indicaties voor een donorstamceltransplantatie is de ziekte leukodystrofie. Bij deze patiënten zien we veelbelovende overlevingskansen en resultaten op de lange termijn, met name zij die behandeld werden voordat de symptomen zichtbaar werden. Dit benadrukt dat een vroege diagnose heel belangrijk is. Hielprikscreening zou hier een goed middel zijn om de beste resultaten van deze behandeling te behalen. Op dit moment zagen we wel dat kinderen vaak nog extra hulp op school nodig hebben. Goede counseling van zowel de patiënt als ouders voor de donortransplantatie en het volgen van de patiënt erna blijft daarom essentieel.

De andere aandoening bij wie regelmatig een donorstamceltransplantatie als behandeling wordt ingezet zijn kinderen met Mucopolysaccharidose (MPS). Bij zowel leukodystrofie als bij MPS stopt de ziekte na behandeling met een donorstamceltransplantatie niet volledig. In dit proefschrift laten we zien dat in vergelijking met gezonde kinderen, de psychosociale gezondheid van behandelde kinderen met MPS niet is afgenomen, maar de lichamelijke gezondheid wel. Verder tonen we aan dat op langere termijn toch hoornvliestroebeling, een toename van de intra-oculaire oogdruk en ernstige bijziendheid optreden. Ook wordt bij deze patiënten een toename van het gehoorverlies gezien. Eerder onderzoek heeft al laten zien dat de meeste MPS-patiënten nog veel problemen hebben met het skelet, zoals afwijkingen aan de heup, knie en wervelkolom. Om deze verschillende vormen van restziekte tijdig te herkennen en behandelen is systematische opvolging door een gespecialiseerd team nodig na de behandeling met donorstamceltransplantatie, zoals bijvoorbeeld in Utrecht gebeurd in het Sylvia Toth Centrum.

De restziekte laat ook zien dat er dringend behoefte is aan betere therapieën. Het is dan wel noodzakelijk om te begrijpen waarom de huidige behandelingen ontoereikend zijn. We concluderen dat restziekte vooral aanwezig is in weefsels die je via het bloed moeilijk kunt bereiken. De twee belangrijkste obstakels zijn slechte doorbloeding (avasculariteit) en weefselspecifieke barrières zoals de bloed-brein-barrière en de bloed-netvlies-barrière. In beide gevallen kan het benodigde enzym daardoor niet komen op de plaats waar het (ook) nodig is. Een oplossing hiervoor zou mogelijk een combinatietherapie zijn door bijvoorbeeld systemische (via de bloedbaan) en lokale (op de probleemplek) therapie te combineren. Mogelijk kan de ziekte dan in zijn geheel behandeld worden. 

Ten slotte beschrijft het proefschrift nog een mogelijkheid om het effect van nieuwe behandelingen te controleren, namelijk met behulp van biomarkers: stoffen die je kunt meten om te bepalen of er nog restziekte is. Voor MPS-patiënten zou dat bijvoorbeeld enzymactiviteit in speeksel en traanvocht kunnen zijn, en markers uit het bloed die iets zeggen over de opbouw en afbraak van botweefsel, de bothomeostase. De enzymactiviteit in speeksel of traanvocht zouden ook bij patiënten met andere aandoeningen die behandeld worden met nieuwe of experimentele stamceltherapie kunnen worden gebruikt om het effect van de behandeling op restziekte beter vast te stellen. Een voorbeeld van zo’n experimentele behandeling is genetisch gemodificeerde autologe stamceltransplantatie, waarbij stamcellen van de patiënt zelf in het lab genetisch worden veranderd en daarna per infuus worden teruggegeven. Die methode heeft als voordeel dat er, na de transplantatie, een tienmaal hogere enzymactiviteit in het bloed aanwezig is. Hoewel dit waarschijnlijk het optreden van restziekte nog verder kan verminderen, is het maar de vraag of deze de restziekte volledig zal gaan kunnen behandelen, aangezien ook hier alleen systemisch, dus via de bloedbaan behandeld wordt.