ľ�ϸ���Ӱ��

Immuuntherapie met immuun checkpoint inhibitors (ICI) heeft de behandeling van kanker drastisch veranderd. Bij patiënten met vatbare kankersoorten die goed reageren op deze therapie, houdt het effect vaak lang aan. Soms leidt het zelfs tot genezing van uitgezaaide ziekte. Het succes van ICI-therapie heeft echter ook een keerzijde, of “donker kant”: immuungerelateerde bijwerkingen (irAEs).

Het doel van dit proefschrift is tweeledig: het begrijpen van de mechanismen achter irAEs en het onderzoeken van de (immunologische) effecten van immuunonderdrukkende medicijnen waarmee irAEs worden behandeld. Met verschillende laboratoriumtechnieken hebben wij de het afweersysteem in het bloed en weefsel van patiënten behandeld met ICI bestudeerd. We ontdekten dat irAEs na verschillende soorten ICI gepaard gaan met specifieke immuunreacties. Anti-PD-1-behandeling resulteert bijvoorbeeld in een Th1-dominante reactie, terwijl gecombineerde anti-CTLA-4 en anti-PD-1-therapie leidt tot bredere immuunactivatie met proliferatie en cytotoxische transformatie van CD4+ T-cellen. De (dikke) darm kan ook ontstoken raken door ICI, zogenaamde ICI-geassocieerde colitis. Wij onderzochten hoe en waar in de darm ICI leidt tot ontsteking. Dit bleek vooral te gebeuren op de grens tussen lamina propria en epitheel, dichtbij het darmkanaal. Daarnaast hebben we het effect dat verschillende immuunonderdrukkende medicijnen hebben op de effectiviteit van ICI-therapie beoordeeld. Ook hebben wij naar biomarkers gezocht die in de toekomst bijvoorbeeld als bloedtest gebruikt kunnen worden om na te gaan of patiënten met irAEs zullen reageren op corticosteroïden (zoals prednison). Deze resultaten dragen bij aan zo optimaal mogelijke behandeling van irAEs, zonder de werkzaamheid van de kankerbehandeling teniet te doen.