ľ�ϸ���Ӱ��

Elke dag wordt er in Nederland een kind met een metabole ziekte geboren. Helaas bereikt een kwart hiervan niet de volwassen leeftijd. Dit komt omdat veel metabole ziekten (nog) niet behandelbaar zijn. Dit proefschrift richt zich op het ontwikkelen van gen-correctie behandelingen, met een focus op de lever—het centrale metabole orgaan. Hiervoor gebruikten we leverorganoïden, kleine levermodellen gemaakt van patiëntweefsel, om deze therapieën te testen.

Als behandeling onderzochten we prime editing, een veelbelovende genetische technologie om DNA-mutaties te corrigeren. We pasten deze techniek succesvol toe in patiënt-leverorganoïden. Omdat optimalisatie voor verschillende mutaties lastig was, ontwikkelden we fluoPEER, een fluorescent “reporter-systeem” dat direct aangeeft of prime editing effectief is voor een specifieke mutatie. Hiermee kunnen we prime editing optimaliseren voor nieuwe mutaties. Helaas kan prime editing niet in het kleine deel van ons DNA dat in mitochondriën zit. Hiervoor hebben we een nieuwe DdCBE-techniek onderzocht en ook succesvol mitochondriële mutaties gecorrigeerd. 

Om de therapieën in levercellen van patiënten te testen, vergeleken we bestaande levermodellen. We ontdekten dat onze lever-organoïden vooral galgangcellen nabootsten. Daarom ontwikkelden we een nieuw lever-organoïd-model, HeLLO, dat meer lijkt op levercellen. Hierin kunnen we onze nieuwe therapieën in patiënten-levercellen testen. Maar we kunnen ook levertoxiciteit van geneesmiddelen goed voorspellen. Daarom hebben we patent aangevraagd en hebben we een business case geschreven voor onze aanstaande start-up (helloR&D). 

Tot slot hebben we toedieningsvormen ontwikkeld en een stappenplan geschreven om onze genetische therapieën klinisch toe te passen, met aandacht voor technische, wettelijke en financiële uitdagingen. Hiermee hebben we de basis gelegd voor gen-correctie behandelingen voor metabole ziekten.