ľ¹Ï¸£ÀûÓ°ÊÓ

Samenvatting proefschrift

Deze dissertatie onderzoekt de amyloïde-achtige oligomerisatie van het Golgi-geassocieerde plant pathogenesis-related eiwit 1 (GAPR-1), een uniek lid van de CAP-superfamilie, en de functionele rol ervan in de regulatie van autofagie via interactie met Beclin 1. Het doel van de studie is om te verduidelijken hoe membraanbinding en oligomerisatie van GAPR-1 worden gestuurd door specifieke lipide-interacties en structurele determinanten. Een multidisciplinaire benadering werd toegepast, waarin moleculaire dynamica-simulaties, biochemische assays en een gistmodel werden gecombineerd om de moleculaire mechanismen achter de functie van GAPR-1 te ontrafelen.

De bevindingen tonen aan dat GAPR-1 negatief geladen lipiden bindt in een gekantelde oriëntatie, gemedieerd door Lys7 en N-terminale myristoylatie, wat essentieel is voor de daaropvolgende oligomerisatie en interactie met Beclin 1. Lysineresiduen in de N-terminale α-helix reguleren de kinetiek van oligomerisatie en biomoleculaire condensatie. GAPR-1 bindt meerdere lipiden via een uitgebreid oppervlak in plaats van via een gedefinieerde pocket, waarbij de amfipatische N-terminale α-helix waarschijnlijk de membraanintegratie en stabilisatie vergemakkelijkt. Mutatie-analyses onthulden dat specifieke residuen en dimeervormen het aanmeren aan membranen, amyloïde-achtige aggregatie en condensaatdynamiek reguleren. Verder benadrukt de studie de verschillende regulerende rollen van GAPR-1 en Bcl-2 in de modulatie van Beclin 1-activiteit, waarbij wordt aangetoond dat beide eiwitten autofagie remmen via onafhankelijke maar complementaire routes.

Dit werk draagt niet alleen bij aan ons begrip van hoe perifere membraaneiwitten lipidenbinding koppelen aan functionele assemblage, maar vestigt ook Saccharomyces cerevisiae als modelsysteem voor het bestuderen van amyloïde-oligomeren en hun functies. Deze inzichten bieden aanknopingspunten voor nieuwe strategieën om ziekten te bestrijden via regulatie van autofagie, met mogelijk bredere implicaties voor het aanpakken van amyloïde-gerelateerde aandoeningen, waaronder neurodegeneratie en kanker.

Als de kandidaat een lekenpraatje houdt, start de livestream een kwartier eerder