ľ¹Ï¸£ÀûÓ°ÊÓ

LET OP: Als een kandidaat een lekenpraatje houdt, start de livestream een kwartier eerder.

Eiwitten spelen een centrale rol in (bijna) alle cellulaire processen. Hun functie hangt af van correcte vouwing, een proces dat wordt bepaald door hun aminozuursequentie en verfijnd door post-translationele modificaties. Wanneer hun vouwing niet goed verloopt, kunnen eiwitten worden afgebroken of zich ophopen als aggregaten, wat tot ziekten kan leiden.

Dit proefschrift richt zich op twee medisch relevante eiwitten: de cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) en Janus kinase 2 (JAK2). CFTR is een ionkanaal dat essentieel is voor zout-homeostase. Mutaties die de vouwing en activiteit verstoren, veroorzaken cystic fibrosis (taaislijmziekte). In dit onderzoek bestudeerden we CFTR in de open en gesloten toestanden in cellen met behulp van biochemische benaderingen, en identificeerde ik een proteolytisch fenotype in een mutant die de open conformatie nabootst. Vervolgens heb ik het werkingsmechanisme van een nieuwe corrector, X307810, opgehelderd, die de vouwing van de (meest voorkomende) F508del-CFTR-mutant herstelt. X307810 doet dit met een werkzaamheid vergelijkbaar met die van klinisch toegepaste correctoren, maar via een ander werkingsmechanisme.

Daarna onderzocht ik de aard en functionele rol van CFTR N-gebonden glycaanstructuren en toonde aan dat complexe glycosylering geen invloed heeft op de vouwing of functie van CFTR, maar wel de dichtheid van CFTR in het plasmamembraan beïnvloedt.

In het laatste deel van dit werk heb ik me op JAK2 gericht, een cytosolisch tyrosinekinase dat centraal staat in hematopoëse en immuunsignalering, waarbij ontregelde activiteit leidt tot myeloproliferatieve neoplasieën. Ik heb O-GlcNAcylering als een mogelijk regulatiemechanisme onderzocht, maar vond geen aanwijzingen voor modificatie binnen het kinasdomein, wat ruimte laat voor toekomstig onderzoek.

Gezamenlijk verdiepen mijn bevindingen het inzicht in CFTR-vouwing en farmacologische correctie, verduidelijken ze de rol van complexe glycosylering in kanaalregulatie, en evalueren ze de post-translationele regulatie van JAK2, met implicaties voor therapeutische ontwikkeling.