ľ¹Ï¸£ÀûÓ°ÊÓ

Sikkelcelziekte is een complexe en multifactoriële genetische aandoening met een sterk variabel ziektebeloop, variërend van sterfte op kinderleeftijd tot een leven met relatief weinig complicaties. Ondanks grote vooruitgang in de kennis van de pathofysiologie van sikkelcelziekte en de mogelijke behandelopties zijn er slechts een beperkt aantal behandelingen beschikbaar voor patiënten met sikkelcelziekte. Dit proefschrift onderzocht verschillende karakteristieken van de rode bloedcel bij sikkelcelziekte, hun relatie tot klinische uitkomsten en hun potentieel als aangrijpingspunten voor nieuwe therapieen.

In het bijzonder draagt dit proefschrift bij aan een beter begrip van de functie van pyruvaatkinase en de invloed daarvan op verschillende eigenschappen van de rode bloedcel. Pyruvaatkinase is een belangrijk enzym in de energie productie van de rode bloedcel, en activatoren van dit enzym worden momenteel onderzocht in klinische studies. Onze bevindingen tonen aan dat pyruvaatkinase activiteit en thermostabiliteit verband houden met belangrijke rode bloedcel karakteristieken, en dat een lagere pyruvaatkinase activiteit en thermostabiliteit geassocieerd zijn met meer complicaties. Deze resultaten versterken de wetenschappelijke basis voor therapie met pyruvaatkinase activatoren.

Daarnaast onderzochten we de eigenschappen van pyruvaatkinase in muismodellen van sikkelcelziekte om de geschiktheid van deze modellen voor de evaluatie van nieuwe therapieen te beoordelen. Verder toonden we aan dat subpopulaties van rode bloedcellen, zowel met lage als hoge hemoglobine concentraties, reageerden op behandeling met een nieuwe pyruvaatkinase activator. Bovendien leidde incubatie met een samengesteld middel van aminozuren tot een verbeterde functionaliteit van rode bloedcellen, terwijl aderlatingen, gericht om de bloedviscositeit te verlagen en ijzerdeficiëntie te induceren, resulteerden in aantoonbare verbeteringen in laboratoriumwaarden en klinische symptomen. Hopelijk zal dit proefschrift toekomstig onderzoek naar deze mechanismen in klinische studies bevorderen.