‘Alles begint met een bevruchte eicel’
Humane en veterinaire embryologie kunnen veel voor elkaar betekenen
Hoe vormt een eierstok een gezonde eicel en wat gebeurt er de eerste dagen na de bevruchting? Dat is voor embryologen nog steeds een raadsel, weten Bernard Roelen en . De eerste doet onderzoek naar dierlijke voortplanting en de ander naar menselijke voortplanting, maar er zijn veel raakvlakken en gedeelde onderzoeksvragen. Beiden stuiten op de grenzen van de huidige Embryowet, beiden doen een dringende oproep: ‘Laten we het fundamentele onderzoek alsjeblieft niet vergeten!’
‘Alles begint met een bevruchte eicel. Iedereen die je een embryootje of een zwemmende spermacel laat zien in een kweekbakje, zegt wat gaaf! Vrijwel niemand vindt dat saai’, vertelt Bernard Roelen, bioloog en onderzoeker bij de faculteit Diergeneeskunde. ‘Ik heb een primaire fascinatie voor embryo’s. Daar komt alles uit voort – van fruitvliegje tot Homo sapiens.’ De ontwikkelingsbioloog kan moeiteloos doorgaan met zijn lofzang op het ontstaan van leven. ‘Het begint met twee cellen en daar komt dan een heel organisme uit voort. Ik geloof niet in God, maar dat is gewoon een mirakel. Ik wil erachter komen hoe dat werkt.’
Gefascineerd door voortplanting
‘Precies dat’, onderschrijft ook Sebastiaan Mastenbroek, klinisch embryoloog en onderzoeker bij het Amsterdam UMC. ‘Het begin van het leven is voor een bioloog een megafascinerend onderwerp.’ Zelf rolde hij per toeval in de voortplantingsgeneeskunde en in-vitrofertilisatie (IVF). ‘Vanaf dag één in het lab was ik gefascineerd door de voortplantingszorg, hoe die werkt, wat we nog niet weten en hoeveel er nog valt te verbeteren. Dat is een intrinsieke motivatie geworden bij alles wat ik doe. We helpen er mensen mee om kinderen te krijgen, hoe mooi is dat.’
Samenstelling kweekvloeistof
Mastenbroeks onderzoek is breed en bestrijkt het hele spectrum: van het evalueren van voortplantingsbehandelingen in de kliniek – is behandeling A beter dan B? – en het ontwikkelen van betere behandelingen, tot aan fundamenteel onderzoek op het gebied van voortplanting. In 2019 ontving hij een subsidie van bijna 740.000 euro van ZonMw voor de ontwikkeling van een nieuwe kweekvloeistof. ‘Als klinisch embryoloog kweken we dagelijks embryo’s en die plaatsen we terug in de baarmoeder. Zo helpen we koppels met een kinderwens. Deze embryo’s liggen drie dagen in een kweekvloeistof en de samenstelling van die vloeistof is van invloed op de effectiviteit van de behandeling, dus of er een gezond kind wordt geboren. IVF is in 25% van de behandelingen succesvol, maar als je kiest voor een ander kweekmedium, kun je zo vijf procent meer zwangerschappen krijgen. Dat is veel. We hebben recent onderzoek gedaan naar de invloed van kweekmedium, samen met vijf andere voortplantingscentra in Nederland. De keuze voor kweekvloeistof A of B blijkt effect te hebben op het geboorte- gewicht van het kind negen maanden later. Dat kan zo’n 180 tot 200 gram schelen. Wat dit betekent, ook voor de gezondheid op latere leeftijd, weten we niet. Dat moeten we verder onderzoeken.’
Eierstokken van runderen
In de verbinding tussen diergeneeskunde en humane geneeskunde liggen enorme mogelijkheden, denken de embryologen. ‘We weten bijvoorbeeld nog steeds niet hoe een bevruchting in het lichaam verloopt’, vertelt Roelen. ‘Bij mensen kunnen we nu eenmaal geen hele eileiders verzamelen, maar dat kunnen we bij dieren wel. Bij het slachthuis kunnen we zo tweehonderd eierstokken van runderen verzamelen. Als we dat twee keer per week doen, hebben we vierhonderd eierstokken om onderzoek mee te doen. Elke eierstok bevat vijf à tien bruikbare eicellen, dus reken maar uit, dat zijn er een heleboel.’
‘Bij mensen kunnen we nu eenmaal geen hele eileiders verzamelen, maar dat kunnen we bij dieren wel’
Mastenbroek: ‘Dat er bij de voortplanting meer speelt dan wij tot nu toe hebben geweten en bedacht, daar twijfel ik niet over. Als embryoloog wil ik weten hoe het werkt, dan kunnen we de behandeling optimaliseren. Daar is biologisch onderzoek voor nodig. En dat kan niet altijd binnen het humane veld, want er is een tekort aan menselijke embryo’s en niet alle vraagstellingen zijn met deze embryo’s te beantwoorden.’
Dan zou je dus veterinaire embryo’s kunnen gebruiken?
‘Absoluut. Met name bijvoorbeeld met koeienembryo’s als model, zoals Bernard al aangaf. In het IVF-onderzoek worden vaak muizenembryo’s als model gebruikt, daarmee zijn de behandelingen de afgelopen veertig jaar ontwikkeld en verbeterd.’
Is de muis geschikt als model voor de menselijke voortplanting?
‘Tot op zekere hoogte wel, want IVF werkt mede door dat onderzoek steeds beter’, antwoordt Mastenbroek. ‘Maar we komen er ook steeds meer achter dat een mensenbaarmoeder in sommige opzichten misschien wel meer lijkt op een koeienbaarmoeder dan op een muizenbaarmoeder. Dat zijn we nu binnen onze onderzoekslijn aan het uitzoeken.’
‘Het is sowieso goed om niet op één diermodel te focussen’, vult Roelen aan. ‘Er zijn grote overeenkomsten, maar ook flinke verschillen tussen diermodellen, zowel tussen muis en mens, muis en rund als mens en rund. Het grote voordeel van rundereierstokken is dat we die eicellen allemaal kunnen bevruchten, kunnen onderzoeken hoe ze rijpen, hoe ze worden klaargemaakt voor de bevruchting en er embryo’s van kunnen maken. Dat kan in verschillende kweekmedia. Humaan kan dat niet. Ten eerste heb je die eicellen niet en ten tweede mag je in Nederland geen menselijke embryo’s maken voor onderzoek. Met runderembryo’s heb je dus een enorme voorsprong!’
‘In Nederland mag je geen menselijke embryo’s maken voor onderzoek. Met runderembryo’s heb je dus een enorme voorsprong!’
Mooie wisselwerking
Koeienembryo’s zijn voor humaan onderzoek heel relevant, vindt ook Mastenbroek. ‘Wij mogen menselijke restembryo’s die niet worden teruggeplaatst bij een IVF-behandeling gebruiken voor wetenschappelijk onderzoek, maar we mogen zelf geen embryo’s maken. Maar restembryo’s zijn vier dagen oud of ouder, dus we kunnen de bevruchting en de eerste drie dagen van ontwikkeling niet bestuderen. Juist dan vinden allerlei biologische fenomenen plaats die de rest van je leven niet meer plaatsvinden. Daarom zijn die eerste dagen zo belangrijk. Die onderzoeken we nu met muizen, maar ik denk dat runderembryo’s veel te weinig zijn gebruikt bij de ontwikkeling van IVF de laatste veertig jaar. Er kan een mooie wisselwerking zijn tussen humane en veterinaire geneeskunde door de uitwisseling van materiaal.’ Roelen: ‘Er is maar één faculteit Diergeneeskunde in Nederland. We zitten nota bene naast een academisch ziekenhuis en er is wel overleg, maar in mijn ogen veel te weinig samenwerking. Dat is ook lastig, want mensen hebben eigen agenda’s, maar ik zou het erg graag willen. Ik wil weten wat de overeenkomsten, maar ook de verschillen zijn tussen de menselijke en dierlijke voortplanting. Daar kun je heel veel van leren! Als uit humaan onderzoek bijvoorbeeld blijkt dat één kweekmedium of vloeistofcomponent heel belangrijk is, dan kan de veehouderij daar ook haar voordeel mee doen. Maar nogmaals, ik ben bioloog. Voor mij is het voortplantingsproces het meest interessant.’
Morele verplichting
Er lopen op de wereld al zo’n zes miljoen kinderen rond die zijn geboren met behulp van IVF, vertelt Mastenbroek. ‘Een op de dertig kinderen die in Nederland worden geboren, is een IVFkind. In elke schoolklas zit er gemiddeld eentje. In Denemarken is dat zelfs een op de tien. Die kinderen lijken allemaal gezond. De effectiviteit en veiligheid van de voortplantingszorg zijn de laatste jaren enorm verbeterd. Maar er zijn nog heel veel dingen die we niet weten. Ik vind het een morele verplichting als embryoloog om dat uit te zoeken.’
‘Bij een embryo denken mensen vaak aan iets met armpjes en beentjes, maar het gaat over een klompje van acht cellen’
Toch leidt slechts een kwart van de IVF-behandelingen tot bevruchting. Is dat niet weinig?
‘De vraag is of dat nog veel beter kan’, antwoordt Mastenbroek. ‘Als je twee gezonde, jonge mensen op het juiste moment van de cyclus onbeschermde seks met elkaar laat hebben, is de kans op bevruchting ook maar 20 tot 25%. We zijn dus al aardig goed bezig. Ik denk zeker dat het nog beter kan, maar het wordt nooit honderd procent.’
‘Zeg nooit, nooit’, valt Roelen bij. ‘Natuurlijk is niet altijd het beste, baarmoedervloeistof hoeft ook niet optimaal te zijn. Bij studenten noem ik altijd het voorbeeld van, Nico Tinbergen. Hij deed experimenten met de zilvermeeuw, die heeft een rode punt aan het eind van zijn snavel. Tinbergen heeft ontdekt dat het kuikentje die rode punt nodig heeft om tegen te tikken, dan doet moeder of vader zilvermeeuw de bek open en geven zij de kuikentjes voedsel. Tinbergen tekende met rode verf meerdere schuine streepjes in plaats van een cirkel op de snavels en toen tikten de kuikentjes ineens veel efficiënter. De natuur kiest dus niet altijd de meest optimale vorm.’
Mastenbroek wil nog wel een misverstand uit de wereld helpen. ‘Bij een embryo denken mensen vaak aan iets met armpjes en beentjes. Maar als wij het over een embryo hebben, gaat het over een klompje van acht cellen, of twee dagen later honderd cellen. In die honderd cellen zitten maar twee tot vijf cellen die de foetus gaan vormen. De rest vormt allemaal placenta en vliezen. Dat is dus een totaal ander concept.’
Cowboymarkt
In het buitenland is inmiddels een ware cowboymarkt ontstaan op het gebied van voortplanting. In Zuid-Amerika, met name in Brazilië, vindt een florerende handel plaats in runderembryo’s en in landen als Engeland en Amerika wordt gigantisch veel geld verdiend met IVF-behandelingen in privéklinieken. In 2016 werd de IVF-markt wereldwijd geschat op 16 miljard dollar. ‘In 2023 verdubbelt dat tot 30 miljard en in 2026 naar 40 miljard dollar – een toename van tien miljard in drie jaar tijd!’, zegt Mastenbroek. ‘Venture capital heeft de IVF-markt massaal ontdekt en privéklinieken bieden alles aan wat kan, die zijn nauwelijks geïnteresseerd in evaluatieonderzoek. Onafhankelijk academisch onderzoek is extreem belangrijk om uiteindelijk te begrijpen wat er gebeurt. Dat vindt veel te weinig plaats, zeker in het buitenland. Dat benadrukt het belang van groepen zoals hier bij Diergeneeskunde en bij ons in Amsterdam.’